吸烟是目前唯一取得共识的胰腺癌的危险因素。目前吸烟者较非吸烟者胰腺癌死亡危险增加1.2～3.1倍，且呈剂量-反应关系。吸烟对胰腺癌的作用主要发生在目前正在吸烟的人群中，同时研究发现重度吸烟者如果戒烟十五年以上则发生胰腺癌的风险与从不吸烟者相当，而轻度吸烟者，如果其发生胰腺癌风险要降到基线水平则需要戒烟五年左右。这些结果提示作为曾经吸烟者而言，其发生胰腺癌的风险并不取决于总的吸烟量。同时，在对吸烟者胰腺尸检发现胰腺导管细胞高度增生，并伴有非典型性核，这些增殖细胞的改变程度与吸烟量呈正相关。动物实验结果表明，在大鼠的饮水中加入不同剂量的N-亚硝胺-4-甲基亚硝胺-1-3-吡啶-1-丁酮可不同程度地诱发肺及胰腺的肿瘤，从另一方面证实吸烟对胰腺的损害。

吸烟导致胰腺部发生的机制目前尚不清楚，可能是烟草中致癌物通过血液或胆汁回流进入胰腺而导致胰腺的损害。如果胰腺癌与暴露于烟草中的致癌物有关这一假设成立的话，那么从胰腺癌病人应该能检测到因暴露于致癌物而导致的DNA损伤。事实已有研究证实了这一点。目前已有研究者在人类的胰腺组织中检测到芳香胺-DNA加合物，证实人类的胰腺组织可能是烟草中致癌物芳香胺的靶器官。而最近 的研究更是提供了一个直接的证据来支持这个假设，那就是在吸烟者的胰液中检测到了较非吸烟者更大量的NNK及其代谢产物。

Wang等采用P后标记法，测量了胰腺癌病人13块监控肿瘤的正常胰腺组织以及20块肿瘤组织标本的DNA加合物水平，同时以5块非胰腺癌病人的胰腺组织和19块健康器官捐献者的胰腺组织标本作为对照。结果发现，胰腺癌病人总的DNA加合物水平要高于正常对照，肿瘤相邻的组织中DNA加合物水平为21-102/10（2）核苷酸，肿瘤组织为6～39/10（2）核苷酸，而对照组织仅为1～13/10（2）核苷酸。同时在这个研究中发现，一些特异性的加合物水平与吸烟状态有关，吸烟者中DNA加合物水平要高于非吸烟者。这些观察结果提示：一些烟草致癌物，如芳香胺以及多环芳烃，可能通过诱导DNA加合物形成而导致胰腺的癌变。这个假设在胰腺癌的基因突变谱中也得到进一步的支持。研究已发现80%～100%的胰腺癌病人均可发现K-ras突变，其中49%表现为G-A的转换，39%为G-T的颠换，而后为G-C的颠换。而在关于K-ras突变与环境暴露关系的研究中发现，胰腺癌K-ras突变频率与吸烟状态有关，吸烟者K-ras突变频率较不吸烟者高。同时在另一个研究中也发现K-ras突变谱与胰腺肿瘤组织中芳香族DNA加合物水平有关。在31份胰腺癌病人的肿瘤组织标本中81%发生了K-ras基因突变，其中三个为G-A的转换，而22个为G-T的颠换。采用P后标记法测量平均芳香族-DNA加合物水平发现，对于那些K-ras为野生型的病人，其平均加合物的水平为4.0±5.0，而那些G-A转化者为6.8±5.8,G-T颠换者为34.9±26.9.在鼠肺癌中,K-ras基因的G-T颠换也更常见于苯并芘诱导的肺癌中，这些结果都提示苯并芘可能与胰腺癌中K-ras基因G-T的颠换有关。而在仓鼠中，K-ras第12密码子的G-A的转换通常见于亚硝胺诱导的胰腺癌中，以上这些结果为我们将来探讨吸烟导致胰腺癌产生的病因机制提供了重要线索。