一 吸烟

吸烟是目前唯一取得共识的胰腺癌的危险因素。目前吸烟者较非吸烟者胰腺癌死亡危险增加1.2～3.1倍，且呈剂量-反应关系。吸烟对胰腺癌的作用主要发生在目前正在吸烟的人群中，同时研究发现重度吸烟者如果戒烟十五年以上则发生胰腺癌的风险与从不吸烟者相当，而轻度吸烟者，如果其发生胰腺癌风险要降到基线水平则需要戒烟五年左右。这些结果提示作为曾经吸烟者而言，其发生胰腺癌的风险并不取决于总的吸烟量。同时，在对吸烟者胰腺尸检发现胰腺导管细胞高度增生，并伴有非典型性核，这些增殖细胞的改变程度与吸烟量呈正相关。动物实验结果表明，在大鼠的饮水中加入不同剂量的N-亚硝胺-4-甲基亚硝胺-1-3-吡啶-1-丁酮可不同程度地诱发肺及胰腺的肿瘤，从另一方面证实吸烟对胰腺的损害。

吸烟导致胰腺部发生的机制目前尚不清楚，可能是烟草中致癌物通过血液或胆汁回流进入胰腺而导致胰腺的损害。如果胰腺癌与暴露于烟草中的致癌物有关这一假设成立的话，那么从胰腺癌病人应该能检测到因暴露于致癌物而导致的DNA损伤。事实已有研究证实了这一点。目前已有研究者在人类的胰腺组织中检测到芳香胺-DNA加合物，证实人类的胰腺组织可能是烟草中致癌物芳香胺的靶器官。而最近 的研究更是提供了一个直接的证据来支持这个假设，那就是在吸烟者的胰液中检测到了较非吸烟者更大量的NNK及其代谢产物。

Wang等采用P后标记法，测量了胰腺癌病人13块监控肿瘤的正常胰腺组织以及20块肿瘤组织标本的DNA加合物水平，同时以5块非胰腺癌病人的胰腺组织和19块健康器官捐献者的胰腺组织标本作为对照。结果发现，胰腺癌病人总的DNA加合物水平要高于正常对照，肿瘤相邻的组织中DNA加合物水平为21-102/10（2）核苷酸，肿瘤组织为6～39/10（2）核苷酸，而对照组织仅为1～13/10（2）核苷酸。同时在这个研究中发现，一些特异性的加合物水平与吸烟状态有关，吸烟者中DNA加合物水平要高于非吸烟者。这些观察结果提示：一些烟草致癌物，如芳香胺以及多环芳烃，可能通过诱导DNA加合物形成而导致胰腺的癌变。这个假设在胰腺癌的基因突变谱中也得到进一步的支持。研究已发现80%～100%的胰腺癌病人均可发现K-ras突变，其中49%表现为G-A的转换，39%为G-T的颠换，而后为G-C的颠换。而在关于K-ras突变与环境暴露关系的研究中发现，胰腺癌K-ras突变频率与吸烟状态有关，吸烟者K-ras突变频率较不吸烟者高。同时在另一个研究中也发现K-ras突变谱与胰腺肿瘤组织中芳香族DNA加合物水平有关。在31份胰腺癌病人的肿瘤组织标本中81%发生了K-ras基因突变，其中三个为G-A的转换，而22个为G-T的颠换。采用P后标记法测量平均芳香族-DNA加合物水平发现，对于那些K-ras为野生型的病人，其平均加合物的水平为4.0±5.0，而那些G-A转化者为6.8±5.8,G-T颠换者为34.9±26.9.在鼠肺癌中,K-ras基因的G-T颠换也更常见于苯并芘诱导的肺癌中，这些结果都提示苯并芘可能与胰腺癌中K-ras基因G-T的颠换有关。而在仓鼠中，K-ras第12密码子的G-A的转换通常见于亚硝胺诱导的胰腺癌中，以上这些结果为我们将来探讨吸烟导致胰腺癌产生的病因机制提供了重要线索。

二 饮酒

饮酒与胰腺癌的关系尚无定论，一些研究认为饮酒增加了胰腺癌的风险，另一些研究未发现饮酒与胰腺癌的联系。澳大利亚的一面病例对照研究中发现，对吸烟这个混杂因素调整后，饮酒与胰腺癌的危险联系程度下降。

三 咖啡

曾经有研究者认为咖啡与胰腺癌的发生有关，但另一些研究中并没有得到一致的结论。在研究咖啡与胰腺癌关系的11项前瞻性研究中，仅有两项研究观察到了二者之间的关联。Harnack等在对33976名美国妇女进行的队列研究中当排除了年龄和吸烟等因素影响后，发现饮用咖啡与胰腺癌发生危险增加有关。每周消费18杯以上咖啡者是少于7杯者发生胰腺癌风险的2倍，但这个研究的结果是建立在66例胰腺癌基础上的。而Michaud等人在对两个大的队列研究中没有发现饮用咖啡与胰腺癌之间的关联。在该研究中研究者分别使用建立队列时的咖啡消费量的基线值，目前的咖啡消费量以及累计平均咖啡消费量作为分析指标，均没有发现其与胰腺癌之间的关联，同时也没有观察到含咖啡因和去咖啡因咖啡与胰腺癌之间的关联。国际癌症研究机构在对已获得资料进行评述后，也认为没有证据支持咖啡与胰腺癌之间存在病因关联。

四 饮食

目前认为大约有35%的胰腺癌可归因于饮食因素，富含蔬菜的膳食可能预防33%～50%的胰腺癌病例。国内外研究结果发现胰腺癌增长模式与乳腺癌，前列腺癌相似，而这些癌症的发生及饮食及吸烟密切相关，移民流行病学研究结果显示，亚洲，非洲本土国家居民胰腺癌发病率低，而对于居住在西方国家并采用西方生活方式尤其是西方饮食的亚洲，非洲人来说，其发病危险与居住在那里的当地人相似甚至要更高，从一个侧面说明生活方式对胰腺癌的影响。

一些研究认为，高热量摄入，高饱和脂肪酸，高胆固醇食品，富含亚硝胺的食品与胰腺癌发病率的增加有关，而食物纤维，维生素C及水果，蔬菜等为胰腺癌的保护因素，在29个国家进行的生态学研究中发现，无论是男性还是女性，胰腺癌的死亡率增加与蛋，奶类和肉类消费量增加有关。同样，在这个研究中还发现热量主要来自于蔬菜者发生胰腺癌的风险下降，而油炸食品的摄入量的增加能导致胰腺癌的风险增加。但Michaud等人进行的一项队列研究结果认为脂肪的摄入，无论是何种形式的脂肪酸以及胆固醇均与胰腺癌的发生风险无关。同样该研究也没有发现肉类和奶类消费量与胰腺癌风险之间的关联。来自十八年随访期间的四次膳食调查都得出了相似的结论。尽管蔬菜和水果摄入量的增加目前认为对胰腺癌的发生起保护作用，但Coughlin等在一项前瞻性研究中未发现胰腺癌的死亡率的高低与蔬菜，柑橘类水果/果汁的消费量以及红色肉类的消费量有关。Silver等研究认为，仅十字花科植物表现为胰腺癌的保护因素，水果的保护作用并不明显。

关于饮食中具体营养成分对胰腺癌的影响，目前研究较多集中在对叶酸的研究。叶酸，VitB12,VitB6和甲硫氨酸作为饮食中与甲基化相关的因子，在DNA合成及甲基化中起着重要的作用。饮食中与甲基类物质摄入不足可导致甲基化通用供体S-腺苷甲硫氨酸缺乏，从而影响DNA的甲基化，后者可增加基因突变的敏感性，影响基因的表达。叶酸缺乏导致癌症发生的另一个可能的机制是脱尿苷-磷酸转化为脱摒胸苷-磷酸的代谢合得所需5，10-亚甲基四氢叶酸不足，导致尿嘧啶错误地插入到DNA中，从而增加了DNA单链及双链断裂的可能性。研究还发现，叶酸缺乏所致的染色体断裂可通过补充叶酸而逆转。一些研究已提供了支持叶酸与胰腺癌的发生可能存在关联的证据。首先，动物实验为叶酸与胰腺癌之间的关联提供了生物可行性。正常胰腺组织对于包括叶酸在内的甲基供体具有高特异性需求，胰腺组织中含有包括5-甲基四氢叶酸在内的高浓度叶酸衍生物，其含量仅次于肝脏，因此，胰腺组织对于叶酸缺乏可能更敏感。给动物饲以细胞甲基化反应抑制剂乙在户外氨酸时，可造成胰腺外分泌功能损坏而导致胰腺炎发生，而后者与胰腺癌的发生密切相关。两项前瞻性队列研究中也观察到饮食中叶酸摄入水平及血浆叶酸水平与胰腺癌的发生呈负相关，但是没有发现饮食中VitB12,VitB6和甲硫氨酸以及血浆中VitB12与胰腺癌之间的关联，表明在与甲基供体有关的营养素中，叶酸可能是与胰腺癌发生最密切相关的物质。

一些研究显示不同的食物制备方法可能导致胰腺癌的风险不同，高盐，烟熏肉，脱水食品，煎炸食品以及精炼糖的食用可能与胰腺癌的风险增加有关，而食用不含防腐剂，添加剂的食品，野生食品，通过高压烹调制备的食品以及使用电或微波炉烹调的食品与胰腺癌的发生呈负相关。饮食同样也可作为致癌物的来源。在肉制品高温烹调过程中产生的杂环胺已证实是一种致突变物，来自动物实验和人的研究结果都显示胰腺的外分泌腺为杂环胺的靶器官，同时还发现胰腺癌患者的胰腺组织中杂环胺与DNA形成的加合物水平要高于正常对照的胰腺组织，而在一项关于红肉和胰腺癌风险关系的研究结果也提示暴露于杂环胺可能与胰腺癌的发生有关。这些结果均支持暴露于食品加工过程中形成的杂环胺可能与胰腺癌风险相关的假设。

然而，在研究饮食与胰腺癌之间的关系时，由于食物中的许多营养物质高度共线性的存在，因此很难确定某一个单个营养素对健康结局的影响。以饮食习惯为基础，代表营养素及食物组织的饮食模式将成为一个新的研究热点，后者将比单一的营养素对健康结局影响的预测更有力度。从不同人群复杂饮食习惯和方式的角度研究饮食与胰腺癌关系，必将成为一个新的研究领域。

五 职业暴露

职业暴露也可能与胰腺癌危险性增加有关。已发现从事化工业，煤矿和天然气开采，金属工业，皮革，纺织，铝制造业和运输业的工人中胰腺癌的发生率明显增加，但是没有足够确凿的证据证明哪一种职业为胰腺癌确切的病因。