来自实验动物学和流行病学的证据显示叶酸可能与胰腺癌的发生呈负相关。叶酸进入细胞后，要经过一系列的生物转化才能行使其生理功能，即以5-甲基四氢叶酸的形式提供甲基基团用于DNA甲基化以及以5.10-亚甲基四氢叶酸的形式参与脱氧尿苷-磷酸转化为脱氧胸苷-磷酸的代谢过程，使DNA代谢和基因表达保持正常，叶酸摄入不足或叶酸代谢通路上的酶活性的改变均可导致DNA低甲基化和影响DNA的合成，从而影响DNA的稳定性以及原癌基因和肿瘤抑制基因的表达，而后者与胰腺癌的发生密切相关。目前书籍编码与叶酸代谢相关酶如亚甲基四氢叶酸还原酶，甲硫氨酸合成酶，胸腺嘧啶合成酶的基因存在着多态性，且其多态性与酶活性的改变有关。

在叶酸的代谢过程中，MTHFR起着关键的作用。它催化5.10-亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸，后者为通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酶的合成原料。编码MTHFR的基因位于1p36，其677C-T和1298A-C多态的存在导致酶活性下降。携带677CT和TT基因型的酶活性分别只有677CC基因型的65%和30%，而MTHFR1298变异基因型的酶我没有性降低程度相对比较轻。有研究显示携带MTHFR变异基因型的个体血浆中同型半胱氨酸的水平增高，而生成SAM的能力明显减弱，导致甲基供体不啼，使基因甲基化水平下降，这种状况在叶酸缺乏时表现得尤为明显。已有证据显示MTHFRC677T多态与食管癌，胃癌，结直肠癌，子宫内膜癌以及白血病等多种癌症的遗传易感性存在关联。

MS对于保持细胞内足够的叶酸水平非常重要，它催化同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸，而后者对于S-腺苷甲硫酸要。编码MS的基因位于1q43，其2756A-G多态导致919位氨基酸甘氨酸被天冬氨酸替代，由于这个多态位于与VitB12辅酶因子的甲基化和再活化有关的结构域，人们预测这个多态的存在可能会导致酶活性的关系尚无定论，关于此基因多态与肿瘤易感性的关系也没有得到一致的结论。

TS催化完成细胞内dUMP到dTMP的转化，是胸腺嘧啶再合成的唯 一来源，而胸腺嘧啶为DNA的合成的四个前体之一。同时TSb民是癌症化疗的重要靶点。因此，TS在体内的调节不仅对维持组织的正常生物学功能而且在癌症的化疗方面起着重要作用。编码TS的基因位于染色体18p11.32共5'非编码区包括了一些顺式用调控元件，后者存在着一个28bp的串联重复多态。体外实验结果显示携带2R/2R纯合基因型的个体其TS表达水平较3R/3R者降低2.6倍，最近，在3R等位基因的第二个重复片段处又发现了一个能影响TS功能表达的G-C多态，而此变异与TS表达水平下降有关。TS酶活性的下降会减少dUMP甲基化生成dTMP，也就是说增加尿嘧啶错误修复中发生双链断裂的原因。临床实验研究发现，TS的高表达与胰腺癌术后行5-氟尿嘧啶化疗的预后不良有关。有研究显示TS串联重复多态与结肠癌及恶性淋巴瘤，成人急性淋巴细胞白血病等肿瘤的发生有关。考虑到MTHFR，MS及TS在叶酸代谢中的重要作用，可以设想由于编码它们的基因多态性的存在而导致酶活性下降对DNA合成和甲基化的影响将与叶酸缺乏产生的影响相同，从而在胰腺癌的病因学中扮演着重要角色。而在我们最近进行的一项研究中发现MTHFRC677T及TS串联重复多态与胰腺癌发生风险之间存在显著关联。由于叶酸代谢通路中涉及多个酶，关于叶酸及其相关代谢基因多态性与胰腺癌之间的研究需要深入的探讨。