流行病学和人类遗传学将以下三种人定义为癌症高危人群：一是严重暴露于致癌物的个体，如吸烟和暴露到致癌物的工人，二是携带癌症易感胚系突变基因的个体，这些基因由于其高外显率而使得携带这些基因的个体发生癌症的风险增加，此外还有另一组携带易感多态性，低外显基因的人群，如与致癌物代谢和DNA修复相关的基因，这类基因由于人群中携带危险等位基因的频率高而导致癌症的人群归因危险度增加，从而在一定程度上提高了暴露人群尤其是暴露于低剂量致癌物的人群致癌风险。

一 胰腺癌家族史与胰腺癌易感性

对三十个胰腺癌多发的家族进行研究后认为，胰腺癌的发生有3%~5%可归因于遗传因素，但这只是一个不严格的估计，因为不可能准确地排除这些高危家族的日常环境的暴露。在以人群为基础的病例对照研究中发现，病例组中有7.8%的病人报告有胰腺癌家族史，而对照组中仅为0.6%，而另一项前瞻性研究也显示具有胰腺癌家族史的人其胰腺癌死亡的危险性为无家族史的1.7倍。而华盛顿大学进地的胰腺监测计划的原始数据提示，以下人群应该考虑作为监测对象，1 一级亲属中有两个或多个胰腺癌患者，2 一级亲属中有一个胰腺癌患者，但其发病年龄在五十岁以前，3 二级亲属中有两个或多个胰腺癌患者，其中一人五十岁以前发病。

同时有报道遗传综合征如家族性非典型性多发性黑色素瘤综合征，家族性乳腺癌，珀-耶综合征，遗传性非结节性结肠癌，共济失调-毛细血管扩张综合征，遗传性胰腺炎等与胰腺癌风险弗兰克关，但只占胰腺癌病例发生中的极少部分。目前与以上这些遗传综合征的基因已确定，包括p16,BRCA2,STK11/LKB1,hMSH2,hMLH1等。

二 外源性致癌物代谢相关基因多态与胰腺癌易感性

虽然环境因素是导致胰腺癌的重要原因，然而，即使在胰腺癌高发的西方国家，环境危险因素暴露者中也仅有极小一部分人发病，提示在相似的暴露条件下，个体的易感性可能是促进胰腺癌发病的关键。环境致癌物进入细胞经过一系列代谢活化后造成DNA损伤，如果这些损伤不能被及时和有效地修复，将导致基因突变和细胞癌变。研究表明，胰腺癌组织中存在着多种癌基因和抑癌基因突变，提示致癌因素引起的DNA损伤可能是导致胰腺癌变的重要事件。人类对致癌物的代谢和对DNA损伤修复的能力存在着种族差异和个体差异（即多态性），可能是决定个体肿瘤易感性不同的重要因素。

致癌物的代谢与I相，II相代谢酶的活性有关，它既可由I相代谢酶催化成为终致癌物，也可由II相代谢酶降解排出，致癌物最终能否引起DNA损伤在很大程度上取决于这两类酶的活性及彼此的平衡关系。如果前致癌物代谢通道上的酶存在导致酶活性改变的基因多态现象，就会影响其在体内的转化结局，从而导致个体肿瘤易感性的差异。目前关于代谢酶的基因多态性与肿瘤关系的研究较多，结果显示I相代谢酶细胞色素P4501A1,P4502E1和II相代谢酶谷胱甘肽硫转酶GSTM1，GSTT1基因位点的多态性可能与吸烟有关的多种癌症如肺癌，食管癌，头颈癌，口腔癌，膀胱癌，胃肠道癌，皮肤癌及乳腺癌的发生相关联。而胰腺癌也是一个与吸烟相关的癌症，提示与烟草致癌物代谢相关的基因多态性可能也与胰腺癌的发生有关。

有证据表明，I相，II相代谢酶可能参与胰腺癌变过程，表现在：1 大多数致癌物需经过药物代谢酶激活才转化为有致癌活性的终末致癌物，人类的胰腺组织中已发现拥有这些酶。同时，有证据表明胰腺癌病人胰腺组织中细胞色素P450酶的水平，2 在对实验动物的研究中发现，存在于饮食及烟草中的亚硝胺能够诱导胰腺部的发生。烟草中的芳香胺和亚硝胺可通过CYP450的代谢激活而导致胰腺癌的发生。3 胰腺癌病人的胰腺组织中芳香族DNA水平要高于非胰腺癌患者。但是目前有限的几项关于代谢酶基因多态与胰腺癌关系的研究并没有得到一致的结论。在日本人中进行的一项病例对照研究没有发现CYP1A1m2基因多态，GSTM1，GSTT1缺失型基因与胰腺癌之间存在关联。Duell等在高加索人群中也没有观察到CYP1A1基因缺失型与吸类图对胰腺癌发生风险存在正向交互作用，且此作用在女性中更为明显。所以GSTT1基因非缺失型携带者中的不吸烟人群为参照组，男女重度吸烟中携带GSTT1非缺失型者发生胰腺癌的风险分别增加到参照组的2.1和2.0倍，而男，女重度吸烟者中携带GSTT1基因缺失型者发生胰腺癌的风险分别增加到3.2和5.0倍。

三 DNA修复基因多态与胰腺癌易感性

实验室和流行病学证据都表明致癌物诱导产生的DNA的损伤和因为炎症而导致的细胞损伤与胰腺癌的发生有关。例如：烟草中的芳香胺和亚硝胺可能通过激活CYP450的代谢而导致胰腺癌的发生。而吸烟除了能导致靶细胞的DNA损伤和突变以外，还能产生自由基和氧化物。虽然细胞代谢致癌物的作用强度可能决定DNA遭受损伤的程度。但细胞内有一系列的DNA修复机制可修复致癌物造成的损伤，维护基因组的稳定性。人体DNA的损伤修复机制大致分为三类：直接修复，切除修复及重级修复，其中切除修复最为普遍。

最近有研究认为，烟草和膳食中的许多致癌物和促部物可产生引起DNA损伤的活性氧自由基，而氧自由基攻击DNA形成的主要产物8-羟基鸟嘌呤在肿瘤的发生中具有重要作用。oh'Gua是一种高度致突变性损伤，此种异常碱基不能阻止DNA链延伸，在复制时由于空间构象改变使该碱优先与腺嘌呤配对，所以oh'Gua如果不能得到及时和有效的修复，DNA复制时可引起G：C-T：A颠换突变。最近，Radicella等克隆了人OGGI基因，该基因产物hOgg1具有DNA糖苷酶和AP裂解酶活性，可特异切除修复oh'Gua以及自发碱基丢失，或因DNA糖苷化作用产生阻断DNA复制的脱嘌呤或脱嘧啶位点。研究发现hOGGI基因具有多态性，其中第七外显子第1245位碱基C/G多态，使326位密码子或编码丝氨酸或编码半胱氨酸。体外实验表明，hOGG1-Cys326蛋白，提示携带326Cys等位基因的个体可能存在修复能力低下或缺陷。国外的研究发现胰腺癌的人的胰腺组织中ohGua水平显著高于正常人及慢性胰腺炎患者，提示特异切除修复ohGua的hOGG1基因多态可能与胰腺癌的易感性有关。

而XRCC1是碱基切除修复系统中的另一重要成分，体外实验发现XRCC1缺陷的细胞染色体缺失频率增加，对离子辐射，烷化剂等致突变剂异常敏感。XRCC1蛋白主要通过激活多聚核苷酸激酶的3'端磷酸酶和5'端磷酸激酶活性，并作为分子支架结合PNK，DNA连接酶III，DNA聚合酶，促进DNA单链断裂修复和碱基切除修复，故其在维持基因组稳定方面十分关键。XRCC1基因在进化保守区有单核苷酸多态，即26304C-T和28152G-A突变，导致其蛋白质氨基酸的取代改变。这两个位点的多态与口腔癌，咽喉癌，肺癌，结肠癌，胃癌，乳腺癌等肿瘤易感性及某些DNA加合物含量有关。XRCC1的399Gln等位基因与人类组织中的DNA加合物含量有关，但目前尚未在与胰腺癌关系的研究中获得肯定的结论。一项以人群为基础的病例对照研究中没有发现高加索人群，非洲裔美国人及亚洲人种中XRCC1与胰腺癌之间存在关联，但是发现吸烟与XRCC1存在着交互作用，同时发现女性中XRCC1和GSTM1/GSTT1基因缺失之间也存在着交互作用。此研究证明XRCC1399Gln等位基因可能是导致胰腺癌发生的潜在基因。

四 叶酸代谢相关基因多态与胰腺癌易感性

来自实验动物学和流行病学的证据显示叶酸可能与胰腺癌的发生呈负相关。叶酸进入细胞后，要经过一系列的生物转化才能行使其生理功能，即以5-甲基四氢叶酸的形式提供甲基基团用于DNA甲基化以及以5.10-亚甲基四氢叶酸的形式参与脱氧尿苷-磷酸转化为脱氧胸苷-磷酸的代谢过程，使DNA代谢和基因表达保持正常，叶酸摄入不足或叶酸代谢通路上的酶活性的改变均可导致DNA低甲基化和影响DNA的合成，从而影响DNA的稳定性以及原癌基因和肿瘤抑制基因的表达，而后者与胰腺癌的发生密切相关。目前书籍编码与叶酸代谢相关酶如亚甲基四氢叶酸还原酶，甲硫氨酸合成酶，胸腺嘧啶合成酶的基因存在着多态性，且其多态性与酶活性的改变有关。

在叶酸的代谢过程中，MTHFR起着关键的作用。它催化5.10-亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸，后者为通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酶的合成原料。编码MTHFR的基因位于1p36，其677C-T和1298A-C多态的存在导致酶活性下降。携带677CT和TT基因型的酶活性分别只有677CC基因型的65%和30%，而MTHFR1298变异基因型的酶我没有性降低程度相对比较轻。有研究显示携带MTHFR变异基因型的个体血浆中同型半胱氨酸的水平增高，而生成SAM的能力明显减弱，导致甲基供体不啼，使基因甲基化水平下降，这种状况在叶酸缺乏时表现得尤为明显。已有证据显示MTHFRC677T多态与食管癌，胃癌，结直肠癌，子宫内膜癌以及白血病等多种癌症的遗传易感性存在关联。

MS对于保持细胞内足够的叶酸水平非常重要，它催化同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸，而后者对于S-腺苷甲硫酸要。编码MS的基因位于1q43，其2756A-G多态导致919位氨基酸甘氨酸被天冬氨酸替代，由于这个多态位于与VitB12辅酶因子的甲基化和再活化有关的结构域，人们预测这个多态的存在可能会导致酶活性的关系尚无定论，关于此基因多态与肿瘤易感性的关系也没有得到一致的结论。

TS催化完成细胞内dUMP到dTMP的转化，是胸腺嘧啶再合成的唯 一来源，而胸腺嘧啶为DNA的合成的四个前体之一。同时TSb民是癌症化疗的重要靶点。因此，TS在体内的调节不仅对维持组织的正常生物学功能而且在癌症的化疗方面起着重要作用。编码TS的基因位于染色体18p11.32共5'非编码区包括了一些顺式用调控元件，后者存在着一个28bp的串联重复多态。体外实验结果显示携带2R/2R纯合基因型的个体其TS表达水平较3R/3R者降低2.6倍，最近，在3R等位基因的第二个重复片段处又发现了一个能影响TS功能表达的G-C多态，而此变异与TS表达水平下降有关。TS酶活性的下降会减少dUMP甲基化生成dTMP，也就是说增加尿嘧啶错误修复中发生双链断裂的原因。临床实验研究发现，TS的高表达与胰腺癌术后行5-氟尿嘧啶化疗的预后不良有关。有研究显示TS串联重复多态与结肠癌及恶性淋巴瘤，成人急性淋巴细胞白血病等肿瘤的发生有关。考虑到MTHFR，MS及TS在叶酸代谢中的重要作用，可以设想由于编码它们的基因多态性的存在而导致酶活性下降对DNA合成和甲基化的影响将与叶酸缺乏产生的影响相同，从而在胰腺癌的病因学中扮演着重要角色。而在我们最近进行的一项研究中发现MTHFRC677T及TS串联重复多态与胰腺癌发生风险之间存在显著关联。由于叶酸代谢通路中涉及多个酶，关于叶酸及其相关代谢基因多态性与胰腺癌之间的研究需要深入的探讨。