（一）KRAS2基因的突变

KRAS2基因的突变在胰腺癌中最为常见，各家报道多在90%以上。KRAS2基因发生点突变有三个位点，即12 13和61密码子，其中第12位密码子点突变最多见。KRAS2编码的蛋白介导来自生长激素受体的信号。它通过两种功能形式——活性形式和非活性形式影响信号的传递，这一开关受结合的三磷酸鸟苷酸调节，当Ras与GTP结合后转变为活性形式，激活下游的通路。正常情况下，Ras蛋白能够水解GTP使之降解为二磷酸鸟苷酸，使本身转变为失活的形式，最终使信号逐渐减弱。当发生KRAS2基因突变时，常见的逐渐减弱。当发生KRAS2基因突变时，常见的12 13和1编码子的突变，会影响到蛋白质的空间结构，从而降低Ras蛋白的GTP水解能力，因而细胞中活性的Ras蛋白成分增加。活化的Ras蛋白通过一系列信号传导激活转录因子，使细胞生长失控。

1988年Almoguera等首次报道了对22例胰腺癌组织标本检测，其中21例存在KRAS2基因点突变，而相应病例正常部位胰腺组织和五例胆囊癌均未见该基因突变，在七例有转移的病例中，KRAS2基因突变，在七例有转移的病例中，KRAS2基因突变同时存在于胰腺原发灶和转移灶。由于KRAS2基因突变率高，许多研究都浓度将其作为分子诊断标志。胰腺癌的发生经历了从非乳头状增生，非典型乳头状增生到癌的变化，其中KRAS2基因突变是相对早期事件。50%以上的乳头状增生有KRAS2基因突变。而且在慢性胰腺炎等非恶性病变中，采用内镜逆行胰胆管造影刷取液检测KRAS2基因突变，结果发现KRAS2基因突变率亦较高，有10%~25%的慢性胰腺炎病人亦呈阳性，而且随访六个月没有发生癌变。因此将KRAS2基因检测用于胰腺癌早期诊断的特异性不高。

（二）CDKN2A/p16/MTS1基因的失活

CDKN2A/p16/MTS1基因位于染色体9p上，是胰腺癌上最常见失活的基因。p16属于周期蛋白依赖性激酶抑制因子家族成员。p16/RB1是细胞周期中重要的通路。Rb1作为转录调节因子被认为与抑制某些基因的转录有关。Rb1调节细胞进入合成DNA的S期，而控制S期的开始是控制细胞内复制的关键。Rb1作为转录调节因子被认为与抑制某些基因的转录有关。Rb1调节细胞进入合成DNA的S期，而控制S期的开始是控制细胞内复制的关键。Rb1存在两种形式，低磷酸化形式能防止S期的进入，高磷酸化形式允许S期的进入。一个由细胞周期素D以及细胞周期素依赖的激酶Cdk4和Cdk6形成的复合物磷酸化Rb1。p16是Cdk的抑制因子，因此能够通过结合Cdk4和Cdk6抑制Rb1的磷酸化。CDKN2A/p16功能的丧失可以导致Rb1的异常磷酸化，因此促进细胞周期通过G1/S转换。胰腺导管腺癌中CDKN2A/p16功能的丧失有多种途径，包括纯合性缺失，杂合性缺失伴有另一等位基因的突变以及启动子区的甲基化。

（三）TP53基因的失活

TP53基因位于17p上，其功能失活和许多肿瘤有关。50%~75%的胰腺癌中该基因失活。失活的机制主要是通过杂合性缺失伴有另一等位基因的突变。p53蛋白主要是结合于特定的DNA位点从而激活特定基因的转录。它有两个方面的功能，一方面p53能发现细胞增殖或分化中DNA损伤，并启动修复系统，诱导癌细胞凋亡，另一方面，当DNA受损后p53能使细胞停滞于G1和G2期，从而限制细胞进入S期或进入有丝分裂期。如果p53功能失活，细胞将通过检查点继续增殖从而积累更多的基因突变。因此，p53与人类大多数肿瘤相关。由于目前胰腺癌中很高的TP53突变率，因此目前可以采用多种技术在胰液中，粪便中或外周中检测这种改变。

（四）MADH4/SMAD4/DPC4基因

DPC4位于18q,属于SMAD家族的一个成员。DPC4/TGF-β受体与配体结合后产生的细胞信号。这一信号通路本身主要是抑制肿瘤的增生。TGF-β受体磷酸化相差的蛋白SMAD1-3，将信号传导到达核内，这一信号通路本身主要是抑制肿瘤的增生。TGF-β受体磷酸化相差的蛋白SMAD1-3，将信号传导到达核内。这一过程中磷酸化的SMAD1-3与DPC4形成复合物后使之从胞浆转移到细胞核。在核内这一复合物识别并结合特异的DNA短序列称——SMAD结合元素，作为转录活化因子转录特定的基因使细胞停止于G1期并诱导凋亡。DPC4在55%的胰腺癌中失活，几乎35%是纯合性缺失，另外20%是基因内突变。

这种改变通过影响磷酸化的SMAD1-3与DPC4形成复合物，影响复合物进入核内或影响复合物与特异DNA片断的结合使从上游下传的信号不能发挥作用。这种改变的分子基因是DPC4的突变。常见的突变类型有：1 N末断第3个氨基酸的无意义突变取消其结合DNA的能力，2 C末端的剪切突变去除其激活基因表达的能力而保留了结合DNA的性质，3 C末端的错义突变干扰了核定位的功能。

（五）其他基因的改变

除上述较为常见的基因改变外，还有许多基因，如BRCA2，MKK4，PRSS1等基因也被发现在胰腺癌中有改变，它们与胰腺癌的发生发展也有一定的关系。

BRCA2位于13q,约5%～10%胰腺癌发现BRCA2的突变。4%胰腺癌中可见丝裂原活化蛋白激酶4基因突变和纯合性缺失。遗传性LKB1/STK11突变引起Peutz-Jephers综合征。7%散发型胰腺癌中有LKB1/STK11体细胞突变。KA11是一种影响肿瘤细胞浸润和转移的膜糖蛋白，在许多胰腺癌中过度表达，且表达水平依赖于肿瘤的分期，它的改变与胰腺癌转移有密切的关系。此外，胰腺癌还可能与以下抑癌基因有关，如PTEN,SCH,APC,beta-catenin,ALK等。约3%的胰腺癌中发现DNA错配修复功能缺陷，这一改变使个体具有肿瘤的遗传易感性，在胰腺肿瘤中此缺陷与胰腺癌亚型髓样癌的发病有关。

由于近年来分子生物学领域的迅猛发展，利用高通量的技术例如cDNA芯片，蛋白质二维电泳结合质谱等，人们对肿瘤的全面认识有了大幅度的提高。新的肿瘤相差分子标记不断被人们发现，这一广阔领域有许多未知的机制有待人们去阐明。